作者:天津市第一中心医院  马乐

血友病为一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,血友病性关节炎是血友病的主要并发症之一。73%的血友病患者存在关节反复出血状况,在重度血友病患者关节炎中发病率更是达90.5%,关节反复出血如果处置不当就会发展成为HA。膝关节作为下肢负重关节是HA最常累及的关节,膝关节HA的发病率可达63.4%。同时,HA的高致残率给血友病患者以及患者的家庭带来了沉重的经济负担和心理负担。

现有多种治疗手段可用于血友病患者,不同报道中结果差异很大,作者研究了国内外大量相关文献,现予以综合分析,为临床治疗提供更多的参考。

凝血因子替代治疗

血友病患者凝血因子替代治疗药物主要有:血浆,冷沉淀物,凝血酶原复合物,提纯人凝血因子VIII以及重组人凝血因子VIII。目前输注方式有两种:一种是按需性凝血因子替代治疗(后称按需治疗);一种是预防输注凝血因子替代治疗(后称预防治疗)。凝血因子替代治疗是血友病患者常规治疗,有效输注可以有效减少关节出血,延缓关节炎进展,因此近年输注方式的比较受到业界关注。

按需治疗  我国大多数患者采取按需治疗,即当血友病患者自感关节出血后及时输注,有效止血,避免HA的进展;在出血过后可以起到消肿、止痛的作用。但是,据统计我国约30%的患者出血未及时治疗,严重影响关节功能。另外,血友病患者围手术期凝血因子注射是现代外科手术的基础,国内外已有多个指南指导凝血因子的输注,为外科手术保驾护航。

近年来,凝血因子持续输注也成为新的研究热点。在Park等人研究中,对42例全膝关节置换术患者分别使用CI和传统静脉置管,通过围手术期随访看出,CI可有效较少失血量、手术伤口引流量;因子使用量方面,由于BI和CI患者BMI存在明显差异,因此无法比较。近年,多篇文章报道了血友病患者CI外科术后形成血栓的事件,发生率为1.39%~3.8%,但是大多数TKA术后都未采取预防性抗血栓治疗。而Coppola的研究中可以看到39例患者65次CI中并没有出现血栓等不良反应的发生,其研究提示<12d的置管效果相关副反应发生较少,长时间连续CVCs的安全性有待进一步观察。

预防治疗  预防治疗是根据体重和自身凝血因子含量注射适量凝血因子,维持自身凝血功能于适当水平,有效减少全身自发出血。减少关节腔内可防治HA发病,减缓血友病关节疾病的进展,也就降低血友病患者住院率及住院时间。国外的多个流行病学病调查已经证实该方法的可靠性;我国近年部分经济条件较好地区已开始使用预防治疗,目前尚无大规模流行病学研究报道。

近来多篇文章报道,按需治疗转为预防治疗后患者关节出血次数减少,关节功能也有恢复。Jackson等人通过多中心大样本队列研究,对206例成年血友病患者转为预防治疗后关节功能及出血情况进行调查,发现这部分患者膝关节出血次数明显减少,甚至少于尚未形成明显关节炎的儿童。Oldengurg等人对5个中心的129例血友病患者关节状况进行回顾性研究,得出预防治疗可以有效延缓血友病性膝关节炎的发展,且采用预防治疗越早膝关节的预后越好。

抑制物的产生和有抑制物HA患者的治疗   部分患者在输注凝血因子替代药物后会产生凝血因子的抑制物,抑制物能中和或抑制凝血因子,影响凝血因子替代治疗的疗效。现在已经证实,抑制物的产生主要与遗传因素有关。凝血因子抑制物的产生主要集中在血友病A患者中,血友病B患者的发病率仅约为5%,在关节置换的患者中25%产生因子VIII抑制物。另外Saeki等人报道患者体内抑制物的滴度会随着手术次数的增加而增加,在体内的蓄积时间也会增长。

血友病患者手术前需要进行凝血抑制物定性及定量检测,检测出抑制物后需要根据抑制物滴度的高低采用不同的方法。低滴度抑制物使用大剂量凝血因子输注或猪凝血因子VIII;高滴度抑制物可采用旁路抑制剂。旁路抑制剂包括凝血因子VII和凝血酶原复合物。凝血因子VII成人推荐量是90μg/kg;凝血酶原复合物50~100U/kg,为防止血栓形成不建议使用2d以上。现在公认唯一可以抑制凝血因子抑制物产生的办法就是免疫耐受治疗,在Hay等人的前瞻性多中心随机对照试验中包括了115例患者,首先证明了ITI的有效性,有效率可达69.7%,还比较了高剂量200IU/(kg·d)与低剂量(50IU/kg3次/周)输注凝血因子VIII在高滴度抑制患者中差异没有统计学意义,且长期使用的总量也是相同的。膝关节HA的患者多为择期手术,在手术前能有效处理抑制物再进行手术,可降低围手术期抑制物产生带来的手术风险。

膝关节物理治疗

物理治疗是HA发病早期常规的治疗方式。Pier⁃storff等人的研究中对8例血友病患者进行长达13个月功能锻炼的随访结果提示:在理疗师指导下,限定生活范围并完成日常活动,可以延缓血友病性膝关节炎的发展。根据膝关节出血的不同阶段,采取正确的物理治疗措施可以有效改善预后。

出血急性期  关节出血早期膝关节局部会有肿胀、出血、皮温升高及疼痛等临床表现,关节在活动或触摸时疼痛加剧。在出血后2h内使用替代治疗控制出血,并维持至出血后48h,可以有效止血。冰敷可以减轻疼痛,控制炎症及组织损伤,但是Forsyth等人发现,冰敷对于出血早期并不能有效减少出血还会造成出血部位进一步损伤,同时冰敷造成局部温度减低还会抑制凝血酶的作用。因此,Forsyth等建议在输注凝血因子期间不应使用冰敷,而应在输注之后开始冰敷。在理疗师指导下膝关节活动与制动相结合,对于预后有积极意义。理疗师根据患者的具体情况,制定急性期关节康复计划:肌肉等张收缩运动,等长收缩运动,超声,短波脉冲热疗和神经电刺激等都对保持和恢复关节功能有一定疗效。Mulder等人的研究发现,出血早期理疗干预可以防止膝关节成为靶关节(3个月内连续出现3次关节出血的关节)。因此凝血因子替代治疗、物理治疗等方法如何相互促进,帮助患者恢复关节功能成为出血后治疗的关键。

出血慢性期及关节炎性期  Wittmeiee等强调理疗师应鼓励处于膝关节慢性出血期的尽早或及时进行康复训练,理疗对保持膝关节活动度、力量以及控制疼痛都很重要,能够促进膝关节出血区域的恢复,防止发生慢性滑膜炎等关节病变。在膝关节出血稳定后,早期的膝关节松解术可以恢复膝关节活动度。50年前欧美等国已经开展血友病患者理疗指导,现在已经形成了比较完备的康复流程,有效改善了血友病患者生活水平。

膝关节滑膜切除术

血友病性膝关节炎主要病理特征是含铁血黄素大量沉积于滑膜,致滑膜异常增生并反复出血,造成关节结构的破坏,形成“出血-炎症反应-关节破坏”的恶性循环,最终导致关节功能下降,很多学者认为滑膜切除可以有效治疗膝关节HA。膝关节HA的滑膜切除,除了传统的开放手术方法外,还有关节镜下清理术、化学切除术和放射性切除术。

放射性滑膜切除术  RS治疗HA已经有50余年的历史,治疗方法已经成熟。常用的同位素主要有:32磷,188铼,32钇和198金,其中32磷是膝关节较为常用同位素。32磷是纯β射线低渗透的放射源,作用半径2~5mm,作用于膝关节时最远也只能作用于滑膜下2~3mm,因此损伤骨、骨髓以及身体其他器官的风险较小;32磷粒子大小是198金的10倍而较少能从关节间隙泄漏,减少了致癌风险也可以用于儿童;32磷放射性物质在体内暴露时间少,作用半径小是最为理想的放射性同位素。同时,Silva等人认为32磷更适合用于切除膝关节增生滑膜,不论是大小还是作用范围都优于其他几种同位素。由于放射性同位素采取关节腔注射,易于操作且创伤小,能有效减少出血次数可以成为HA早期患者的选择。

化学滑膜切除术  化学滑膜切除术,是通过关节内注射药物来达到切除滑膜的效果。该方法是Carusso等人于治疗类风湿性关节炎时首先采用的,现在该疗法也用于治疗HA。国内,史宏等人首次报道注射利福平治疗HA患者1例。而在国外,利福平治疗血友病性膝关节炎的疗效已被业界广为认可。此外,其他药物如土霉素已在Bernal和Fernandez的临床回顾性研究中证明有效。由于药物进入关节腔内被各处组织吸收的量无法确定,很多反复出血的膝关节一次注射达不到治疗效果,因此需要反复多次输注。多项实验虽然证实了利福平的有效性,使其成为RS的备选;因反复操作,疗程长,影响患者及家庭生活质量,但价格低廉、使用条件要求低,如Ali等指出,是发展中国家的优良选择。同时,在他们的研究中的结果提示,RS在大关节(膝关节)上治疗较好,化学性滑膜切除术与RS在小关节(肘关节、踝关节)的治疗效果上无明显差异。

目前,滑膜切除术术式的选择还存在争议,Ro⁃driguez等人建议12岁以下把RS作为首选治疗方法而把AS作为最后的治疗选择。他们认为12岁以上的儿童可以较好的管理,不用全身麻醉就可以完成AS术式。Rodriguez等人对500例血友病患者长期随访证实RS可有效减少关节出血次数,改善关节功能。Silva等人建议早期就使用RS,因为RS操作简单、出血风险小、保护关节活动度效果更好,而AS在靶关节的治疗上效果较好,可以作为RS效果的备选。

全膝关节置换术

重度HA多存在膝关节屈曲畸形,骨质破坏,关节间隙丢失,还会合并膝外翻、膝外旋。此时关节周围软组织也会存在诸多问题,如肌腱挛缩、肌肉萎缩以及关节腔滑膜纤维化。这些问题都会导致膝关节力线紊乱、骨质疏松、活动度减小,增加外科治疗难度。此时,外科治疗的主要选择为膝关节融合术与膝关节置换术。关节融合术经常被运用于踝关节HA中且长期疗效较为确切,膝关节融合率较差而很少使用。但是当TKA失败或是膝关节条件不适合TKA的患者,关节融合术可以作为TKA的备选,改善生活质量。

血友病在传统意义上是手术绝对禁忌证,只有在凝血因子替代治疗支持下外科治疗才得以开展。又由于血友病性膝关节炎患者膝关节条件差、并发症发生率高,全面而仔细的术前检查、周密的术前计划和完善的术前准备是TKA成功的重要保证。Patrick等人对于25例患者34膝TKA术后平均9.6年的随访中,94%的患者取得了较好的预后。

Westberg等人对74例107膝TKA术后通过平均10.2年的随访,TKA假体5年存活率可达92%,10年存活率为88%,TKA术后患者疼痛症状均得到有效缓解。患者术后满意度较高的同时,也应该看到,TKA是血友病关节炎治疗终末期的选择,较其他非血友病患者TKA有较大区别。主要包括,患者年龄轻、骨质差、软组织挛缩严重、外翻畸形和伤口愈合差等。因此,手术难度较大、术后并发症发生率较高。因此Strauss等人术中使用非限制假体,其中有2例在使用完全限制性假体同时使用了股骨侧和胫骨侧延长杆,增加假体稳定性;在报道中,在对21例强直性膝关节炎患者术后2年随访中,膝关节翻修率达到8.6%,高于普通TKA患者。在Chiang等人的报道中,如果将关节活动度不好的患者也纳入手术失败的范畴,那么手术失败率将从14.3%增加到22.9%。假体感染是失败的首要原因,在研究中,假体感染的发生率为1%~17%,平均为4.6%,比非血友病患者高1%~2%。Hirose等人的报道中,80例患者的118膝手术中,有4例出现了伤口延迟愈合,4例深部感染,伤口延迟愈合与伤口感染并没有相关性,凝血因子抗体是唯一与伤口感染的相关因素。但是,Rodriguez等在他们的研究中指出,虽然术后感染率和其他研究相仿,为8%,但是还需要长期的随访来评估感染率。在Mortazavi等人的术后随访中,83例患者103膝关节中均没有假体因为各种原因进行返修,但是有2膝出现切口的感染,1例出现了切口血肿。

报道不一的预后情况可能与患者手术适应证的选择、疾病的严重程度、围手术期的支持治疗措施以及随访时间有关。我国目前尚无长期血友病患者TKA预后相关研究。冯宾等人的短期随访中68例膝关节置换术后的患者中,只有3例出现了感染,发生率为4.4%,低于其他文献的结果。

近年,计算机导航协助完成TKA成为了热点。重度膝关节HA患者常存在骨质破坏,骨性结构异常,膝关节周围肌腱平衡性差,仅凭术者经验很难准确定位,手术前后负重下肢全长X线片可以协助判断分析力线,计算机导航来协助定位截骨,增加手术的成功性。Kim和Cho等人分别进行了2年27膝及3年29膝的随访,术后效果好,患者关节力线的调整均取得良好的结果。膝关节HA患者常伴随踝部及髋部关节的病变,影响术后力学恢复,使得TKA术后功能锻炼效果不佳。

结语

目前,血友病患者膝关节炎有多种治疗手段。凝血因子VIII替代疗法可以预防膝关节发病和延缓病情的发展;理疗性康复治疗可以促进出血吸收,保护膝关节的功能;滑膜切除术能够取出病变滑膜,减少关节出血次数,延缓疾病病程;TKA是膝关节HA终末期的治疗手段,可以明显减轻疼痛程度和改善生活质量。以凝血因子替代治疗为基础,根据HA发展的不同阶段采取不同的治疗方法,并辅助物理治疗是今后改善血友病性膝关节炎预后的有效系统治疗方法。

 

来源:中国矫形外科杂志2018年11月第26卷第21期

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