严重脑损伤和长期意识障碍患者的治疗存在重要问题,特别是在他们的治疗选择方面。临床和神经影像学数据表明,即使是在受伤数年后,一些长期意识障碍患者仍可能从治疗干预中获益。大多数旨在提高患者意识水平和功能恢复的干预研究都是行为和脑成像的开放性试验和病例报告,但也有一些随机对照试验用以探究药物或非侵入性脑刺激的使用效果。然而,只有两项关于金刚烷胺和经颅直流电刺激的研究提供了II类证据。尽管新的治疗方法对意识障碍患者似乎很有价值,但优化的刺激参数、替代药物以及康复策略仍需要测试和验证,以提高患者生活质量及康复率。本文发表在Lancet Neurology杂志。

背景:

为了准确诊断意识障碍患者,建立预后指标,了解意识的神经相关性,人们做了大量的工作。因为误诊会导致重要的医疗决定,如停止生命支持,所以这项工作至关重要。意识障碍包括:昏迷(无觉醒,仅有反射行为)、无反应觉醒综合征(以往被称为植物人状态;觉醒但仅有反射行为)、最低意识状态(临床证实存在意识体征)。一旦患者恢复了功能性交流或可使用物品,他们就会从最低限度的意识状态中苏醒过来。研究发现存在临床诊断与神经影像发现不典型大脑激活的二者分离现象,包括最低意识状态与认知运动分离(图1,panel1)。从昏迷中恢复过来的病人可能会在几个月、几年甚至几十年内严重残疾。

 

Panel 1:意识障碍的临床症状(类型)

昏迷:

    昏迷是严重脑损伤造成的结果,昏迷的患者无法被唤醒(例:刺激不能睁眼),且对自身以及周围环境无感知。此阶段通常短暂,患者数日或数周后可能进展为脑死亡(例:伴有脑干反射消失及呼吸暂停的不可逆性昏迷),或表现为部分或全面性康复。

无反应觉醒综合征:

    当患者睁眼但仅能做出反射性活动,可被诊断为无反应觉醒综合征(以前称植物状态)。无反应觉醒综合征的患者没有任何意识迹象,但能够表现出多种反射性活动,例如磨牙、打鼾或呻吟。这种状态可为暂时性、长期性或永久性。

最低意识状态:

    一旦病人恢复了有波动但可再生的意识迹象,即表明其进入最低意识状态;基于语言加工,可将这种状态分为最低意识状态-及最低意识状态+。最低意识状态-表现为患者可有视觉追踪或注视、对有害刺激可定位、或自动运动反应(例:抓床单)。最低意识状态+患者可遵循简单的指令、可以做出易懂的口头表达、或者可做出有意而非功能性的交流。同无反应觉醒综合征一样,此状态可为暂时性或永久性。

认知运动分离:

    认知运动分离综合征特指那些通过EEG/MRI检查在心理想象任务中一致表现为大脑激活,并且在神经影像学检查中表现出对指令有反应的昏迷、无反应觉醒综合征或最低意识状态-的患者。认知运动分离表明在没有或很少有行为反应的患者中,其潜在的认知能力存在广泛的不确定性。

最低意识状态唤醒:

    当最低意识状态患者能够有效地进行交流或充分地使用两个不同的对象时,可认定为最低意识状态唤醒。但此状态的大多数患者仍然有严重的认知和运动障碍。

闭锁综合征:

     闭锁综合征是由于脑干皮质脊髓束及皮质核束的损伤而引起的四肢瘫痪及构音障碍。这些病人不能活动(部分患者恢复了一些远端运动,称为不完全闭锁综合征),但他们的感觉仍然完整,是完全清醒的。这些患者最常见的交流方式是垂直眼部运动和眨眼。在完全性闭锁综合征的患者中,眼肌麻痹可能会阻绝一切患者对外交流的方式,此时则需要脑-机接口解决此问题。

关于治疗方案的选择,仅有少数研究对意识障碍患者的治疗进行研究。继2012年针对金刚烷胺的里程碑式的研究后,该领域迅速发展,新治疗方法不断被研究及报导,但患者的临床管理仍存在挑战,主要因患者无法沟通,依赖于他人管理。2018年美国意识障碍患者实践指南基于一项随机对照实验,对无反应觉醒综合征及最低意识障碍患者脑外伤后4-16周仅推荐药物金刚烷胺。鉴于指南基于严格的纳排标准(如:最低样本量20例,至少伤后28天),很多研究未能满足纳入标准而未报告。本综述对过去6年研究长期意识障碍患者(超过28天)的治疗方案进行严格评估,讨论稳健的随机对照实验发表的药理及非药理干预的有力证据。针对无随机对照的实验,展示非盲研究及附有详细解释的病例报导,对于指导未来研究同样具有一定洞察力。本文同时报导阳性治疗反应相关的神经影像与神经心理学结果。

图1. 重度脑损伤后运动与认知进展

    重度脑损伤后的不同诊断可根据二维坐标轴上认知功能及运动功能程度进行比对。红圈代表仅有反射性运动的无意识患者(昏迷及无反应觉醒综合症)。篮圈代表最低意识状态患者(最低意识状态+或-根据所保留的语言功能)。当存在功能性交流(黄圈),患者从最低意识状态唤醒,并在完全康复前(深绿色圆圈)可能发展为混乱状态或中重度残疾。运动与认知功能的分离存在于闭锁综合征(浅绿色圆圈),认知运动分离(深紫色),最低意识状态*(深蓝色)。在少数病例,完全性闭锁综合征(浅紫色)的诊断可通过神经影像检查。由黑至白的渐变代表行为由丧失至恢复的进展过程。

 

药物治疗

    金刚烷胺(多巴胺激动剂及NMDA拮抗剂),鞘内注射巴氯芬(GABA激动剂),唑吡坦(非苯二氮卓类GABA激动剂),咪达唑仑(苯二氮卓类GABA激动剂)以及齐考诺肽(钙离子通道阻滞剂)被用于意识障碍患者意识水平改善与功能恢复。

金刚烷胺和其他神经兴奋剂

目前仅有一项针对金刚烷胺的大型二级随机对照试验公布。184例持续意识障碍患者(伤后28-112天),接受金刚烷胺(200mg,每日两次)或安慰剂治疗4周,随后随访2周。通过残疾评定量表测定疗效,治疗过程中金刚烷胺治疗组恢复快于安慰剂对照组。

在非脑外伤中,曾报导一例无控制最低意识状态患者对金刚烷胺治疗的积极行为反应(伤后16个月)。另一例有控制的病例报导显示,缺氧性最低意识状态患者在金刚烷胺治疗期间额顶叶皮层代谢增加(图2)。该两例病例报导促进开展评估非外伤性意识障碍患者金刚烷胺疗效的随机对照研究。

 除了金刚烷胺,一项回顾性研究探索115例意识障碍患者采用一种或多种神经兴奋剂管理(如:金刚烷胺、溴隐亭、左旋多巴、利他林、莫达非尼),在该研究中,使用神经兴奋剂的数量与有临床意义的行为改善无关。

图2. 药物性及非药物性干预对意识障碍患者意识的提高

(A)金刚烷胺增加一例最低意识状态患者额顶网络代谢;

(B)唑吡坦诱发3例最低意识状态响应者前中额叶皮层脑代谢的增加;

(C)对经颅直流电刺激响应者(n=8)较非响应者(n=13)保留更多的前额叶(刺激部位)代谢;

(D)20Hz初级运动皮层重复经颅磁刺激诱发1例最低意识状态患者beta、alpha、delta波段能量增加;

(E)1例无反应觉醒综合症患者进行低强度聚焦超声波刺激丘脑(红圈)后改善为最低意识状态;

(F)经皮迷走神经刺激增加了1例无反应觉醒综合症患者后扣带、楔前叶、下丘脑、丘脑及前额叶、颞叶皮层的功能连接(红色),降低后扣带、楔前叶、小脑之间的功能连接(蓝色),该患者在刺激后过渡为最低意识状态;

(G)MRI显示1例最低意识状态患者深部脑刺激电极位置,该患者最终恢复;

(H)高密度EEG显示一例无反应综合症患者在侵入性迷走神经刺激前(左)后(右)脑连接模式,该患者刺激后改善为最低意识状态;

(I)音乐刺激诱发5例意识障碍患者听觉网络功能连接的增加。

 

 

唑吡坦

唑吡坦是一种催眠药,已知可在意识障碍患者罕见案例中引起不明确的短暂效应。在一项双盲交叉随机对照实验中,84例无反应觉醒综合征或最低意识状态患者(伤后超过4月)中有4例(5%)摄入唑吡坦10mg存在响应。这4例患者昏迷回复量表上升了5分。一例患者为无反应觉醒综合征以及一例为最低意识状态恢复至最低意识状态,两名患者由最低意识状态清醒约2小时。另一例随机对照研究包含8例无反应觉醒综合征患者(伤后1-114月),仅报导轻微的临床改变。一项两阶段研究包含60例无反应觉醒综合征或最低意识状态患者(伤后1月-24年)。12例患者(20%,11例最低意识状态及1例无反应觉醒综合征)存在行为改善,如对指令的反应或物体定位,但无诊断改变。1例最低意识状态患者在非盲实验中可功能性使用物体,但在安慰剂对照研究中无任何改善。在1例病例报道中,患者在服用高剂量唑吡坦后由无反应觉醒综合征(心脏骤停后3年)恢复意识。该患者在给予20mg唑吡坦时出现意识恢复的体征,随后给予30mg唑吡坦进一步提高,表明高剂量效果更强。

    一项关于唑吡坦的大脑响应的研究,采用EEG、fMRI以及PET发现脑活动增加,主要位于前额叶区域(图2B),该结论支持中央环路模型(mesocircuit model;图3)。该模型可以解释吡唑坦通过作用于内侧苍白球抑制丘脑,调节丘脑-皮层连接,最终促进意识的恢复。

总而言之,吡唑坦对大约5%的意识障碍患者具有改善意识及恢复功能(即使是瞬时)的作用,确定吡唑坦的行为与生理响应,对于更好识别可从吡唑坦治疗受益的患者十分重要。

图3.重度脑损伤干预疗效潜在的额顶中央环路模型机制

     该模型为解释各种治疗干预作用潜在机制及意识损伤的神经机制提供框架。该模型所支持的观点如下,在正常认知处理过程中,中央丘脑同时受到皮层丘脑反馈调节及内侧苍白球抑制,前者由(前)额叶进行(双向绿色箭头),后者由皮层-纹状体及丘脑-纹状体输入所调节。中央丘脑的激活相关额顶皮层区域活动。然而,在脑损伤的情况下,由于传入神经阻滞,皮质丘脑与丘脑纹状体输出降低,中央丘脑神经元丧失减少对纹状体多棘神经元的重要驱动(绿线)。纹状体主动抑制的丧失(红色虚线)导致内侧苍白球神经元向其突触靶点抑制性放电活动,包括中央丘脑的中间神经元。该中央环路模型可用来解释对于意识障碍有效的治疗措施的潜在机制。

      所刺激部位的前额叶部分保留是对经颅直流电刺激有响应的必要条件,初级运动皮层经颅磁刺激治疗似乎诱发整个皮层震荡的增加。对金刚烷胺的临床响应与额顶脑代谢增加相关。吡唑坦通过直接兴奋及间接抑制苍白球诱发额叶皮层与纹状体的广泛性兴奋。深部脑刺激直接作用于中央丘脑,刺激丘脑皮层连接,低强度聚焦超声脉冲刺激以非侵入性的方式刺激丘脑。侵入与非侵入性迷走神经刺激直接刺激迷走神经。

      蓝色矩形代表皮层下区域,粉色代表皮层。

 

进行鞘内注射巴氯芬与其他药物

 鞘内巴氯芬主要作为治疗痉挛的中枢药物,在非对照研究及病例报导中也被建议作为潜在的刺激意识恢复药物。米达唑仑(苯二氮卓受体激动剂)及齐考诺肽(非典型镇痛剂与选择性N-type钙离子通道阻断剂)同样在两例长期意识障碍患者(一例为无反应觉醒综合症,一例为最低意识状态)中刺激意识恢复。不过,这些病例报导需要通过随机对照研究来验证。

 

非药物性干预

    非药物性干预同样被用于尝试提高长期意识障碍患者意识水平与恢复功能,包括:非侵入性脑刺激(如:经颅直流电刺激、重复经颅磁刺激、经皮迷走神经刺激、低强度聚焦超声脉冲),侵入性脑刺激(如深部脑刺激或迷走神经刺激)以及感觉刺激(Panel 2)。

 

Panel 2:神经调节技术

经颅直流电刺激:

    这种神经调节技术通过两电极接通微弱直流电调刺激调节大脑皮层兴奋性。生理学方面而言,此种调节技术持久后效的建立依赖于膜电位的变化以及NMDA受体功效的调节,后者可诱导长效增程及长效抑制样效应。然而,还需要进行更多的机制在体研究,以更好地理解经颅直流电刺激如何影响皮层活动并影响神经可塑性。

经颅磁刺激:

     经颅磁刺激通过电磁脉冲诱发局灶的神经去极化及激发效应。与单脉冲经颅磁刺激相比,重复经颅磁刺激可通过改变神经元的兴奋性来影响大脑的可塑性和皮层组织。重复经颅磁刺激已被用来诱导神经元群的持续性抑制(约1 Hz频率)或激活(5-20 Hz频率)。

低强度聚焦超声脉冲:

     这项技术利用低能量声波来刺激或抑制大脑活动。与经颅直流刺激和重复经颅磁刺激相比,理论上可以直接靶向刺激皮层下和深部脑结构,如丘脑。

迷走神经刺激:

     迷走神经刺激可以是侵入性的通过手术放置,或非侵入性的通过经皮耳刺激。经皮耳迷走神经刺激通过向外耳道注入热电流,改变内耳内淋巴的密度,从而改变前庭神经的放电率。这项技术被认为是通过基底前脑或脑干投射,通过中央丘脑和下丘脑,在远端额顶叶和纹状体网络,诱导代偿性反应。侵入性迷走神经刺激通过手术植入迷走神经刺激器,应用1-2毫安电流刺激,其机制与经皮耳迷走神经刺激相似。

深部脑刺激:

     这种神经外科手术通过植入一个电极,将电流传送到大脑靶区域。深部脑刺激的潜在机制尚不完全清楚。在严重脑损伤的患者中,主要的靶区域为中央丘脑,诱导其投射丘脑-皮质传入的神经兴奋。电极通常被植入板内核,因为这个区域似乎与意识障碍患者的恢复特别相关,也因为病理生理机制表明大脑损伤与中央丘脑的细胞丢失有关。

 

非侵入性脑刺激

经颅直流电刺激

    一项随机双盲对照实验检验前额叶经颅直流电刺激(如:阳极位于左侧背外侧前额叶20min,2mA)在55例急性及长期意识障碍患者(伤后1周到26年)中的疗效。在组水平,最低意识状态存在由昏迷恢复量表-修订版测得行为改善,而无反应觉醒综合症没有明显改变。在个体水平,30例最低意识状态患者中13(43%)存在改善。目前尚无经颅直流电刺激相关副作用报导。在一例病例报导中,被诊断为无觉醒综合症患者在经过背外侧前额叶直流电刺激后对指令存在反应,神经影像评估发现大脑活动保留,且接近有意识个体,表明患者具有轻微意识。在另一项随机对照实验中,16例最低意识状态患者(伤后5月-30年)采用经颅直流电刺激治疗,每日一次连续5天,每日进行疗效评估并在1周后随访。5天的治疗后,患者出现临床症状改善(如:对指令的响应、视觉跟随、物体定位或操作),部分患者疗效持续至治疗后1周,组水平存在显著疗效。然而,仅有4例患者在首次刺激后立即存在反应,表明单个疗程不足以判断患者能否从治疗中收益。在一项非随机对照研究中,10例无反应觉醒综合症或最低意识状态患者(伤后6月-10年)进行5天假治疗后进行5天经颅直流电刺激,分别位于背外侧前额叶或感觉运动皮层,评估其临床疗效。3例不同刺激部位的最低意识状态患者情况改善(1例接受前额叶刺激,2例接受感觉运动皮层刺激),7例无反应觉醒综合症患者无反应。另一项随机双盲对照试验,13例患者在经过5个疗程经颅直流电刺激后,5例患者(38%)观察到行为改善(昏迷恢复量表总分)伴随EEG改变。另一项随机双盲对照实验中,26例意识障碍患者(伤后1-17月)接受20轮前额叶刺激或假刺激10天。最低意识状态患者存在临床改善,而无反应觉醒综合症没有改善。一项随机对照实验中,27例最低意识状态患者(伤后10月-33年)进行4周20疗程背外侧前额叶经颅直流电刺激,尽管总体依从性良好,但行为改变并不显著。然而,排除其中5例未接受超过80%疗程,余22例患者具有显著疗效。

     因此,长期意识障碍患者在经过经颅直流电刺激可有临床改善,如:使用物体、功能性交流,即使伤后数年,但是需持续进行经颅直流电刺激。除了经颅直流电刺激,一项随机对照研究101-640Hz前额叶经颅随机噪声刺激20分钟持续5天治疗对9例无反应觉醒综合症患者(伤后30天至4月)的疗效,发现无临床改善。然而,小样本量无法得到概括性结论。

 关于响应者神经影像数据,一项对比最低意识状态患者中8例响应者与13例无响应者发现常见代谢与灰质保留模式。经颅直流电刺激治疗后临床改善似乎需要所刺激区域(背外侧前额叶)以及其他对于意识恢复重要脑区如楔前叶、丘脑结构与功能的部分保留(图2C)。对比最低意识状态患者响应者与无响应者发现,Theta频段内功能连接更高,这对于意识过程十分重要。此外,EEG研究发现最低意识状态患者经过背外侧前额叶经颅直流电刺激治疗后,theta带通额顶叶一致性增加。

 相比背外侧前额叶,楔前叶与眶额叶经颅直流电刺激阳性结果较少。一项双盲随机对照实验中,33例最低意识状态患者(伤后1-26个月)接受楔前叶刺激,每日一次20min,持续5天,一个疗程治疗后组水平行为改善。个体水平,6(18%)例患者恢复视觉跟随、指令反应、自主运动反应、物体操作或定位,被确认为对治疗响应者。在一项前瞻性非盲研究中,22例持续意识障碍患者(伤后4-33个月)接受眶额叶皮层刺激后无行为改善。在所有最低意识状态患者及部分无反应觉醒综合症患者进行经颅直流电刺激后皮层连接与兴奋性增加,表明经颅直流电刺激对意识障碍患者的神经可塑性起作用。

 前额叶皮层是比楔前叶与运动皮层更好的刺激靶点。背外侧前额叶刺激可能增强前额叶与丘脑连接性,因为前额叶与纹状体存在较多连接。通过刺激纹状体,可能会出现丘脑的去抑制,增强丘脑与皮层连接(图3),促进意识恢复。

 

重复经颅磁刺激

 在一项11例无反应觉醒综合症患者(伤后9-85月)的随机双盲对照实验中,经过5次20Hz10min初级运动皮质(M1)重复疗程,无行为改善。另一项随机对照实验针对10例意识障碍患者(伤后1-26个月)进行1次M1 20Hz重复经颅磁刺激10min,无行为改善,但血流动力学(如:脑血流速度)在最低意识障碍患者中提高,而在无反应觉醒综合症患者无改变。第三项随机对照实验针对5例无反应觉醒综合征患者与5例最低意识状态患者(伤后5-23个月)中采取5Hz刺激作用于M1约7min,评估其对睡眠-觉醒周期的影响。虽无行为改善,但在最低意识状态患者患者的慢波功率存在显著后效应,而在无反应觉醒综合症患者无改变。一项小样本交叉随机对照实验评估5个疗程M1 20Hz约10min重复经颅磁刺激对3例无反应综合征患者、2例最低意识状态患者及1例最低意识状态唤醒患者(伤后1-28月)的影响。在组水平未发现疗效,但在个体水平,1例无反应觉醒综合征患者恢复对疼痛刺激的定位并保持治疗后1周。该临床改善与alpha、beta波段能量增加,表明脑活动增加与支持意识恢复的体征。此外,在一例最低意识状态患者的病例报导中,经过M1刺激delta、alpha、beta频率的绝对与相对能量的增加伴随意识体征改善(图2D)。

  背外侧前额叶在一些非对照实验中作为靶点。在一项单盲非对照研究中,评估20个疗程10Hz背外侧前额叶重复经颅磁刺激(每一疗程11min)对16例意识障碍患者(伤后3-35个月)的影响。所测得昏迷回复量表修订版总分在全部5例最低意识状态患者中增加,在11例无反应觉醒综合征患者中4例(36%)增加,在最低意识状态患者中得分更高。在一项小样本非盲研究中,10例缺氧性无反应觉醒综合症患者(伤后4-15个月)接受单个疗程10Hz 60min治疗。虽然在组水平无临床效应,但在个体水平,3例患者(30%)行为改善(如:疼痛定位)与脑连接的增加(由双线圈经颅磁刺激测量)相关。在2例意识障碍患者(伤后6月与9年)中研究长期背外侧前额叶重复经颅磁刺激安全性发现在经过30疗程6周刺激后(300次配对刺激,脉冲间隔100ms,5s刺激间间隔)无显著相关不良事件。无副作用使得长期重复刺激的使用受到鼓励,但仅根据2例报导并不能得出结论。

    对于经颅直流电刺激,前额叶皮层是比初级运动皮层更好的靶点,所有位于M1经颅磁刺激均未显示临床改善。

 

其他非侵入性脑刺激新方法

    新型非侵入性脑刺激技术,包括低强度聚焦超声脉冲、经皮迷走神经刺激、脊髓刺激在一些病例报道中被研究。唯一发表一例最低意识状态患者(脑外伤后19天)接受低强度聚焦超声脉冲治疗,靶点位于中央丘脑(图2E),治疗后数天出现语言理解与时空定向恢复。另一例病例报导了无反应觉醒综合症患者(缺氧50天后;图2E)在经皮迷走神经刺激的治疗后疗效。经过4周治疗(每日2次,每次30min,强度约4-6mA,频率20Hz),患者重新出现一些意识体征。前庭神经热刺激在2例最低意识状态患者中被报道(1例由出血性卒中引起,1例由缺氧引起,伤后6月)。治疗方案包括2个真治疗或2个假治疗,每周4-5次,持续2周。2例患者均表现出临床改善,昏迷恢复量表评分(如:觉醒与听觉评分)及Wessex Head Injury Matrix(如:做出手势及对亲属的选择性反应)的提高。脊髓刺激在一些案例与非对照研究中被探索,但结论不一。然而,尚无随机对照试验评估脊髓刺激的疗效,目前研究尚无标准化量表或明确定义的预后以评估干预疗效。对于非对照研究,关于新非侵入性脑刺激技术的病例报告疗效可能与自发性恢复相关,然而,这些报告可被认为成可行性研究。

 

非侵入性脑刺激优化

    在非侵入性脑刺激研究领域,经颅直流电刺激是目前唯一一个在多项研究中具有临床疗效的干预方式,尤其对于最低意识状态患者。然而,并非所有患者存在响应,其疗效局限于一些意识体征的恢复(如:视觉追踪、对指令反应或物体定位与操作)。因此,技术需要优化,以产生对患者具有临床意义的长期改善,如沟通交流的恢复。此外,根据患者所保留的脑结构与功能选择其他刺激脑区,因为患者的临床响应与灰质、脑代谢及皮层连接的相对保留相关。目前新兴建模领域也可基于个体的脑结构改变帮助个体化定制刺激方案。为了达到该目的,脑刺激前可进行神经影像采集,以准确记录被刺激脑区以及根据大脑病灶进行调整。值得注意的是,目前尚无经颅直流电刺激及重复经颅磁刺激的副作用报导。

 关于其他非侵入性干预,在所有随机对照研究中尚无重复经颅磁刺激组水平显著疗效报导(均为III类)。尽管如此,仍有很多参数可进行优化以增强疗效(靶区、频率、刺激时间)。

 

侵入性脑刺激

    一项为期7年设计严谨的前瞻性非盲实验研究丘脑网状核深部脑刺激对意识障碍患者(伤后大于6月)的疗效,40例患者中共5例患者(13%)满足纳入标准(如:EEG去同步活动

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