引语

在过去的几十年时间里,光动力疗法(PDT)在临床研究和实践两方面都被证明是具有时空精确性的癌症有效疗法。基于双光子激发(TPE)纳米粒子的光敏剂因其结合了TPE和纳米技术的优势而成为颇受学界关注的PDT治疗药物。近期,继美国国立卫生研究院陈小元教授团队发表PDT综述文章,英国皇家化学学会的Chem. Soc. Rev.刊登了题为“Two-photon excitation nanoparticles forphotodynamic therapy”,再次聚焦癌症光动力学疗法。南京大学的陈洪渊院士和叶德举教授是这篇综述的共同通讯作者。该篇综述的主要内容包括:介绍了5种主要的TPE纳米粒子及相关研究进展,同时讨论了该领域仍旧存在的挑战以及未来的研究展望。

综述导览图

综述导览图

1. 概述

与诸如放疗、化疗或者外科手术等传统癌症疗法相比,光动力学疗法的优势在于对肿瘤部位进行定位治疗的同时又不会对健康组织造成侵入性伤害, 从而能够有效降低长期复发率、提高病人的生活质量。典型的光动力学疗法中,在光敏剂(PS)分子、光源和氧气的共同作用下,肿瘤区域产生毒性的活性氧簇(ROS)介导癌症的消亡。传统的小分子PSs诸如卟啉有其固有的缺点,如较低的消光系数和发射量子产率、可见光波段的吸收谱以及在水溶液中容易集聚等。这些局限均能降低单线态氧的产生从而限制PDT的疗效。

相比于小分子PSs,将纳米粒子应用于PDT有着许多优势。这些优势在于:较高的消光系数和发射量子产率;纳米粒子包覆疏水可提高PSs的亲水性;更高的PSs负载效率;在肿瘤区域更高的富集率以及能够与其他疗法协同治疗。然而,纳米粒子的激发波长通常在紫外-可见光区域。而这一激发波长区域却落在第一生物透明窗口(first biological transparency window,650-950nm)之外,使得激发光对组织的渗透变得非常不理想。针对这一局限,上转换纳米粒子(UCNPs)以其更高的激发波长而成为新兴的光敏剂载体。

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图1 陈洪渊院士

除了UVNPs,还有一系列的纳米粒子光敏剂依赖于双光子吸收(TPA)。相比于光敏剂单光子激发要求单光子能量和PS的带隙能量相同这一条件而言,对于TPE来说,只要双光子的能量总和等于带隙能量即可,这样一来更有利于深层光渗透以及减少光敏剂的光漂白现象。该篇综述的主要内容救赎围绕近期关于TPE纳米粒子的研究进展来展开讨论的。

 

图2

图2 (a)通过类型I和类型II机制的单、双光子激发诱导的PDT;(b)本综述中介绍的五种TPE纳米粒子

2. 基于TPE量子点的光敏剂

半导体纳米粒子(量子点)在生物医学领域一直都是研究热点。这一材料拥有许多优异的性质:高效的发射量子产率;光稳定性高;吸收光谱宽;狭窄对称的发射波长。此外,量子点的消光系数较大,足以作为强光源的吸收材料。除了消光系数,巨大的TPA截面也可以在某些特定设计的量子点材料中被发现。以上这些优势都使得量子点可以作为双光子光敏剂材料。为了在TPE光动力学疗法过程中触发产生单线态氧,量子点既可以作为光敏剂也可以作为能量供体去向周边的光敏剂传递能量。但是,由于量子点直接敏化氧气从而产生单线态氧的效率过低,所以近来的研究主要集中于设计量子点与光敏剂的复合材料,以期通过增强能量传输效率和提高单线态氧的量子产率来优化PDT。

图3

图3 (a)两亲性聚合物包覆的CdSe/ZnS量子点与水溶性的光敏剂卟啉的偶联;(b)利用ADPA荧光强度随时间的变化来评价800纳米波长的TPE激发下的单线态氧产生效率,其中(A)为量子点PBS缓冲液,(B)为水溶性卟啉PBS缓冲液,(C)为量子点-卟啉共价偶联物PBS缓冲液

3. 基于TPE碳基纳米材料的光敏剂

虽然基于量子点的光敏剂材料在PDT疗法中取得了初步的成功并且证明了其体内治疗的潜力,但是量子点固有的毒性金属离子却影响了其在体内的生物安全性。因此,如碳量子点、碳纳米管以及石墨烯等相对来说生物安全性更加优异的碳基材料进入研究人员的视野。此外,相比于半导体量子点,碳基材料还拥有更好的化学惰性和相较来说更加容易功能化的能力。

图4

图4 (a)碳量子点(CQD)与光敏剂PTIX的共价偶联物在800纳米TPE的癌症PDT;(b)CQD-PTIX(红色)、PTIX(蓝色)以及DPBF(绿色)在410纳米的DPBF吸收强度;(c)HeLa细胞存活率测定;(d)小鼠肿瘤PDT效率测定

4. 基于TPE二氧化硅纳米材料的光敏剂

二氧化硅纳米粒子在生物医学领域也是极具吸引力的材料。这一材料除了具有良好的生物相容性、制备简易、形貌清晰等优点外,还具备巨大的比表面积以及可调控的纳米结构。比如说介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs),其拥有巨大的孔容和可调的孔径使得载药量可以得到显著的提高。基于这些优势,一些基于二氧化硅纳米粒子的光敏剂已经在体内和体外实验中取得成功,为提高PDT的治疗效率提供了另一种潜在的策略。

图5

图5 (a)利用MSN共包埋FITC和光敏剂PdTPP的材料可用于900纳米TPE的癌症PDT;(b)体内TPE光动力学疗法的效率评估

5. 基于TPE金纳米材料的光敏剂

金纳米材料,包括金纳米棒、纳米笼、纳米壳以及纳米星等已经被广泛用于癌症的诊疗。金纳米材料的优点同样也包括生物相容性好、尺寸可调以及光学性质独特等外,材料表面可以进行丰富的功能化也是其独特的优势。球形金纳米粒子还可以被直接激发从而产生毒性单线态氧。由于金纳米粒子拥有非常好的光稳定性以及对ROS的氧化分解具有高度抵抗性,因此金纳米粒子可以直接被作为光敏剂。除此之外,金纳米粒子具备强大的等离激元带(plasmon  resonance band),可以高效吸收近红外光并且可以将光子有效转换成热能,因此还可以对肿瘤细胞进行不可逆的热消融。于是基于TPE和近红外激光的PDT和PTT协同治疗通过金纳米粒子得以实现。

图6

图6 (a)介孔二氧化硅-金纳米粒子包裹PdTPP作为TPE光敏剂;(b)体内TPE光动力学疗法效率评价

6. 基于TPE聚合物纳米材料的光敏剂

聚合物纳米材料作为TPE光动力学治疗纳米系统的两大大优势分别是良好的生物可降解性以及高效的载药量。这一纳米系统可以通过简单改性处理而获得对细胞内外源刺激的响应,从而通过对PS的特异性和可控释放实现靶向位点PDT高效治疗的目的。不仅如此,高分子半导体材料还展现出较大的消光系数、高量子产率以及优异的光稳定性。特别是其中一些,具备比小分子光敏剂更大的TPA截面,因此有可能作为有效的双光子能量供体。这一性质使得聚合物纳米粒具有增强双光子诱导的能量转移的潜力,从而提高单线态氧产率。

图7

图7 双光子吸收的嵌段共聚物可用来包覆疏水性光敏剂

7. 总结与展望

近年来,由于组织穿透力和空间选择性的提高,TPE光动力疗法已经成为研究人员关注的热点问题。基于TPE纳米粒子的PDT同时结合了纳米技术和TPE的优势,使得选择性增强单线态氧的生成效率来提高深层组织肿瘤区域的PDT疗效成为可能。虽然在研究阶段已经取得初步的成效,但是利用TPE纳米粒子的癌症PDT仍然处在襁褓之中,依然有许多挑战需要克服:

首先,TPE光动力学疗法需要使用脉冲激光光源来激发光敏剂,而为了有效激发光敏剂激光束的聚焦区域非常小。因此,治疗块体肿瘤就显得非常困难;

其次, 由于TPE光动力学疗法是一种氧气消耗式的物理疗法,所以对组织氧气水平高度依赖,这样一来这种疗法在乏氧区域的疗效就微乎其微了;

再次,随着纳米粒子在体内的系统性循环,能够被可见光敏化的光敏剂会造成皮肤毒性,从而限制了PDT的发展;

最后,目前的研究还依旧停留在细胞水平或瘤内注射的小鼠模型,而临床要求的生物分布,血液循环以及潜在暗毒性等系统性评估并没有得到有效的研究和关注。

虽然前路困难重重,但随着光学技术和纳米技术的发展,新型TPE特异性的纳米粒子、相对低成本的脉冲飞秒激光以及深层组织激光送达技术的出现都是非常令人期待的。

文献链接:Two-photon excitation nanoparticles for photodynamic therapy (Chem. Soc. Rev., 2016, DOI: 10.1039/C6CS00442C) (文献全文PDF已上传至材料人资源共享交流群 425218085和材料人生物材料交流群124806506)

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