生物通报道:华东师范大学生命科学学院叶海峰教授主要从事合成生物学与生物医学工程,近期其研究组接连在Science子刊,Nature子刊发表文章,介绍了关于糖尿病智能诊疗研究的最新成果。

首先在Nature Biomedical Engineering杂志上,研究人员利用合成生物学策略设计、构建了一种智能胰岛素传感器并能够用于诊断治疗胰岛素抵抗综合征。他们巧妙地设计、合成了一种能自我回馈调节的胰岛素传感器,可以高效识别血液中胰岛素水平,当血液里的胰岛素超过一定阈值后,其可以调控表达脂联素(Fc-adiponectin),从而缓解胰岛素抵抗症状起到治疗效果。

为了验证该胰岛素传感器在体内长期的诊疗效果,他们成功筛选到了一株含有胰岛素传感器的稳转细胞系HEKIR-Adipo,通过微囊包裹技术,并移植到胰岛素抵抗性糖尿病、肥胖症、饮食诱导性肥胖症等多种高胰岛素血症小鼠模型中通过自动感应血液胰岛素浓度的变化,精准调控细胞表达脂联素(Fc-adiponectin),有效地降低血脂和血糖从而缓减胰岛素抵抗的症状。实验数据表明,该胰岛素传感器在体内可以长期监测胰岛素水平并协同表达脂联素,从而起到缓解胰岛素抵抗症状的治疗效果。该胰岛素感受器有利于治疗早期糖尿病。这种自给自足式的基因线路设计在监测某种代谢疾病标记物时能同时协调表达治疗药物,这样的治疗设计理念将有望引领未来个性化精准医疗新时代。

之后研究组成员又利用合成生物学的策略设计构建了一种中药成份(齐墩果酸,OA)调控的基因环路,可用于肝源性糖尿病的协同治疗,该技术为肝源性糖尿病的临床治疗提供了新思路和新策略。

肝源性糖尿病是一种复合性疾病,II型糖尿病和多种形式慢性肝病同时伴发,且相互影响,并导致恶性循环。目前很多治疗糖尿病的药物会给肝脏带来较大的代谢负担,因此对肝脏本身可能有一定损伤。所以常规的用于糖尿病治疗的药物疗法,往往不能兼顾糖尿病与肝脏疾病并发的复杂情况。

在这篇文章中,研究人员利用合成生物学的策略,设计构建了一种基因环路,用于协同治疗这种典型的II型糖尿病与多种肝脏类疾病并发的复杂病症。他们通过合成生物学方法设计的基因环路,将齐墩果酸(OA)的药理学活性和胰高血糖素样肽(shGLP-1)的改善胰岛素抵抗、改善肝功能、改善胰腺功能完美地集合起来。经过优化的基因环路,经OA诱导可以精准调shGLP-1的表达,使得肝源性糖尿病模型小鼠的糖耐受、胰岛素抵抗、高血糖症、脂代谢紊乱以及肝功能紊乱等多种代谢异常症状同时得到有效改善。

最新成果则是发表在Science Translational Medicine杂志封面上,研究人员将活体组织和高科技相结合,研发出了一种集糖尿病诊断和治疗为一体的诊疗新系统,首次实现通过智能手机超远程调控治疗糖尿病的目的。

在这篇文章中,研究人员发现利用智能手机能控制生成胰岛素,这样得到的细胞可以帮助糖尿病小鼠将血糖浓度保持在正常范围之内。这一系统有两大功能特点:第一,研究人员可通过智能手机ECNU-TeleMed app 超远程控制远红光亮度来调控基因表达量;第二,糖尿病小鼠血糖高低信号可以被转化翻译成远红光亮度来调控基因表达量。

首先,研究人员利用合成生物学理念,设计合成了远红光调控基因表达的定制化细胞,该定制化细胞在远红光的照射下,可以被激活表达任何想要的报告基因或药物蛋白,例如绿色荧光蛋白或胰岛素等。当研究人员将远红光控制胰岛素表达的定制化细胞移植到糖尿病小鼠皮下时,给予糖尿病小鼠直接远红光照射,可以激活皮下移植的细胞表达胰岛素并起到良好的降血糖效果。利用该治疗方法,糖尿病鼠只需要每天光照2-4小时,就可以把血糖维持在正常水平并长达半个月时间。此外,该治疗方法降血糖效果见效非常快,只需要光红光照射1-2小时,血糖就显著降低到正常水平。

研究人员采用了多学科联合设计方法,进一步设计开发了糖尿病诊疗一体化智能控制系统。小鼠的血糖值由血糖仪读取获得后,可通过蓝牙无线发送到定制的智能控制器(Smart Controller)和智能手机中。当血糖值高于预先设定的安全血糖阈值时,智能控制器可以点亮移植在小鼠体内含有定制化细胞的水凝胶LED复合体(Hydroge LED),从而激活定制化细胞产生胰岛素或GLP-1达到降血糖并维持血糖稳定的作用,最终实现自动诊断、精准治疗的目的。华东师范大学发表Science子刊封面文章:糖尿病诊疗新突破

(生物通:张迪)

作者简介:

叶海峰研究员 博士生导师 生命医学研究所,上海市调控生物学重点实验室, 生物化学与分子生物学 合成生物学与生物医学工程

华东师范大学生命科学学院,上海市调控生物学重点实验室研究员,博士生导师。2004年于宁波大学获得理学学士学位,2007年于华东师范大学获得理学硕士学位。2007年8月赴瑞士留学,就读于瑞士苏黎世联邦理工大学(ETH Zurich),攻读生物技术工程博士学位。并于2012年7月获得瑞士苏黎世联邦理工大学,生物系统工程系博士学位。2012年到2013年继续留任原单位进行博士后研究。2013年被授予瑞士苏黎世联邦理工大学最高荣誉奖章:“ETH Silver Medal”。

2014年3月回国受聘为华东师范大学“紫江优秀青年学者”,担任生命医学研究所生化与分子生物学专业研究员、博士生导师。主要从事哺乳动物细胞合成生物学与生物医学工程的研究。主要利用合成生物学理念,人工设计、合成智能基因网络调控系统并用于疾病的诊断与治疗。主要研究内容包括:合成生物学元件及模块的构建;设计合成生物分子信号感应处理元件和细胞自我控制元件;开发智能化诊疗生物器件;以人工合成的基因回路为基础的基因治疗和细胞治疗、开发可调控的智能药物载体系统等,从而为人类疾病的诊断与治疗提供新方法和新策略。相关研究成果发表在Science, Nature Biomedical Engineering, PNAS, J Hepatol, Molecular Therapy, Nucleic Acids Res, Curr Opin Chem Biol 等杂志。其研究成果被多家著名学术杂志 Cell、Nature Medicine、Nature Chemical Biology等做亮点报道。

2014年入选国家中央组织部第十一批“****”青年项目。2015年获得国家自然科学基金“优秀青年基金”资助。目前参与国家科技部重大专项子课题1项、主持国家自然科学基金面上项目2项、上海市科委基础研究重点项目1项、上海市科技启明星项目1项。申请发明专利6项。

原文标题:

Self-adjusting synthetic gene circuit for correcting insulin resistance.

A synthetic biology-inspired therapeutic strategy for targeting and treating hepatogenous diabetes

Smartphone-controlled optogenetically engineered cells enable semiautomatic glucose homeostasis in diabetic mice

(聊城荣恒医疗器械有限公司)