帕金森病(Parkingson’S disease,PD)的外科治疗已经历了近一个世纪,取得了巨大进步,尤其近二十年。PD的外科学治疗朝三个方向发展:1.毁损手术(ablative procedure),2.脑深部刺激(deep brain stimulation,DBS),3.神经移植(transplantiaton)方面发展,虽不是同时起步,但是目标都集中于脑的三个区域(靶点):丘脑,苍白球,丘脑底核。PD的外治疗之所以在近二十年里取得了飞速发展,主要因为:1.PD患者的长期药物治疗的效果不满意,最后呈药物性运动障碍等一系列副作用。2.随着对PD的病理生理的深入研究,对手术治疗PD的信心越足,并为寻找新的靶点提供线索;3.高新技术的出现及应用,同时先进仪器的应用,使手术操作更加精确,手术创伤小、并发症明显减少。菏泽市第三人民医院神经外科张士峰

帕金森氏病的诊断标准 

(1)临床表现:大部分帕金森氏病患者在60岁后发病,偶有20多岁发病者。起病多较隐袭,呈缓慢发展,逐渐加重。主要表现为:震颤(常为首发症状)、肌僵硬、运动迟缓、姿势步态异常、口、咽、腭肌运动障碍。 

(2)辅助检查:采用高效液相色谱(HPLC)可检测到脑脊液和尿中HVA(高香草酸)含量降低。颅脑CT可有脑沟增宽、脑室扩大。 

(3)排除脑炎、脑血管病、中毒、外伤等引发的帕金森氏综合症,并与癔症性、紧张性、老年性震颤相鉴别。 

鉴别诊断 

主要与帕金森综合征和特发性震颤、良性震颤相鉴别。 

(1)帕金森综合征: 

帕金森综合症与原发性帕金森病不是一回事。帕金森综合症常继发于某些神经系统的其他疾病,包括脑血管病、脑外伤、颅内炎症、脑肿瘤,或是由毒物、药物所引起,故又把帕金森综合症称为“继发性帕金森病”。此外,还包括症状性帕金森综合症,实质上是神经系统其他疾病伴有帕金森病的某些症状,又被称为“帕金森叠加综合症”。

(2)特发性震颤: 

属显性遗传病,表现为头、下颌、 肢体不自主震颤,震颤频率可高可低,高频率者甚似甲状腺功能亢进;低频者甚似帕金森震颤。本病无运动减少、肌张力增高,及姿势反射障碍,并于饮酒后消失、心得安治疗有效等可与原发性帕金森氏病鉴别。          (3)良性震颤: 

指没有脑器质性病变的生理性震颤(肉眼不易觉察)和功能性震颤。功能性震颤包括:1.生理性震颤加强(肉眼可见),多呈姿势性震颤,与肾上腺素能的调节反应增强有关;也见于某些内分泌疾病,如嗜铬细胞瘤、低血糖、甲状腺功能亢进;2.可卡因和酒精中毒以及一些药物的副反应。癔病性震颤,多有心因性诱因,分散注意力可缓解震颤。3.其它:情绪紧张时和做精细动作时出现的震颤。良性震颤临床上无肌强直、运动减少和姿势异常等帕金森氏病的特征性表现。

 外科治疗的历史

20世纪50年代初Cooper、Leksell等就试用苍白球切开术治疗PD,对肌僵直疗效较好,但对震颤疗效差;1954年前后,他们试用丘脑切开术治疗PD,由于对震颤疗效显著,而逐渐取代苍白球切开术。1960年,Leksell本人又将常规苍白球切开改为内侧苍白球腹后部核毁损术(posteroventral pallidotomy,PVP),对肌僵直、震颤、运动徐缓等,均有长期良好效果 。1970年以后,由于左旋多巴替代疗法治疗PD的成功,外科手术治疗PD明显减少。然而,至80年代末期,人们逐渐发现左旋多巴长期应用后疗效减退,并出现严重的、内科治疗难以解决的副作用。同时,由于CT、MRI等影像技术的应用,可以使手术靶点精确到1mm,使人们对外科手术治疗PD重新燃起了希望。1992年Laitinen报道了PVP治疗效果,肌僵直和运动徐缓几乎完全缓解,震颤也有明显改善,并发症较少 。

外科治疗的适应征         1、一般在70岁以下,无重要脏器功能障碍。         2、诊断明确,口服左旋多巴有效,效果渐差。         3、无明显痴呆和精神症状,生活还能自理,病情属于中到重度。         4、无明显智能障碍,可以配合医生完成各种指令和动作。         5、身体状况可以耐受手术。         6、病人及家属能理解手术效果和风险。 

外科治疗的禁忌证         1、单纯药物疗效较好的病人。         2、不能配合手术或不能耐受手术的病人。         3、有明确的精神异常和智能障碍的病人。 

4、严重脑萎缩、脑积水或其它脑部病变的。         5、帕金森叠加综合征病人。 

现代外科的治疗方法: 毁损性手术、深部脑刺激术(DBS) 、神经修复术

手术成功的关键在于靶点的精确定位,目前有两种定位方法:

1.微电极记录技术 有两个作用:① 对解剖靶点的功能确认;②对靶点的定位准确到细胞水平。由于微电极的广泛应用,人们对PD 的三个主要靶点核团内的细胞放电形式,震颤细胞的分布情况,运动相关细胞的分布范围等有了进一步了解,但在PD定向手术中,微电极的作用并非用来作核团的微电极制图,这样,不但不能提高靶点精度,还加大出血的风险。国内外目前的观点已趋于一致,即在获得相当准确的个体化解剖靶点后,采用单通道微电极记录技术,确认靶点,再进行毁损或DBS术。也有不少学者或治疗中心,不用微电极记录技术,仅用解剖学靶点,结合粗电极电生理验证后,进行毁损或DBS术。

2.解剖学靶点的获取 有两种方法,①是影像图像直接显示法,如X-ray 造影、CT、MRI、DSA。②是脑标准核(团)对照法,即记住每个不可见靶点的标准坐标值。国外图谱有经典的Shaltenbrand和Wahren 的 《人类脑立体定向图谱 》以及Talairach和Tournoux 的《立体定向和解剖图谱》,都是利用脑标本制作的图谱,国内姚家庆的《人脑立体定位应用解剖》最为经典,是通过尸脑标本制作的。他们测量出颅内各核(团)位置坐标值,供临床医师手术参考,很有实际价值。

 一、毁损性手术    采用现代立体定向技术,把射频针推进到预定位置后,对病态的核团进行温度控制的射频热凝法进行永久性毁损,将工作状态不正常的核团破坏,阻断错误指令的发出和执行,使疾病症状得到控制和改善。 

框架的安装 使用麦迪柯公司MD-2000型脑立体定向治疗系统,局麻下安装定向仪框架,尽量偏向颅底,安放时应保持框架不倾斜或旋转。

CT扫描方法 患者头部安装定位框架后,与专用CT 适配器连接,以框架中心平面为平行面,向上进行1-5mm层面的定位扫描。在基底节附近根据要求进行1-2mm的加密扫描。

丘脑Vim、苍白球Gpi影像确定方法 将CT扫描的图像资料输入计算机工作站,大脑前后联合的显示可以在三维重建的矢状面上获得,从而自动得到有关阴性靶点的坐标;也可以在显示大脑前后联合的CT定位片上,利用丘脑、尾状核、苍白球、内囊、三脑室的形态、位置特点,先将丘脑、苍白球的大体形态在CT片上画出,参考姚家庆解剖图谱,直接确定Vim及Gpi 的位置坐标,根据苍白球Gpi的位置特点,其位置层面应在丘脑VL核层面的-5mm左右。两种方法可同时使用,彼此验证。

电生理刺激验证及纠偏方法 根据计算机得到的有关三维坐标值安装机械臂,连接射频仪后进行电生理刺激验证、纠偏,确定靶点准确后进行射频治疗。应用MD-2000RB型多功能射频治疗仪进行电生理刺激,具体方法和参数如下:丘脑Vim核:(1)观测肢体运动反应:设定脉宽为1ms,脉冲频率为4Hz,电压由小到大,一般在2~4V间。小于2V出现肢体运动反应,说明位置偏向内囊,射频可能影响内囊运动纤维功能;大于4V不出现肢体运动反应,说明靶点偏内,射频疗效不佳。(2)观测肢体感觉反应:设定脉冲频率为50~100Hz,电压由小到大,在0.8~2V之间。如果电压小于0.8V既出现肢体和/或面部的感觉异常,如麻木、蚁走样、烧灼感等感觉,则说明靶点偏后,射频可能影响丘脑腹后外侧核的功能;如电压大于2V仍没有感觉的变化,则说明靶点偏前,射频治疗多疗效不佳。苍白球Gpi核:(1)观察视野闪光感:因为苍白球的VPLP部临近视束,因此在此结构附近的一定程度的刺激可以引起相应视闪光感。(2)观察肢体运动反应:设定脉宽为1ms,脉冲频率为4Hz,电压由小到大,一般在2~4V间。小于2V出现肢体运动反应,说明位置偏向内囊,射频可能影响内囊运动纤维功能;大于4V不出现肢体运动反应,说明靶点位置偏外。

实施射频治疗

       二、深部脑刺激术(DBS)    原理与心脏起搏器相似,就是通过模拟脑内核团的电刺激强度和频率在脑内工作。通过立体定向的方法将刺激电极送到预定靶点并永久留在脑内,然后在锁骨下埋置一个程序化刺激器,术后通过体外遥控的方法,全面改善肢体的运动、肌张力,提高患者的生活质量。 

DBS与毁损手术相比,具有可调整性、可逆性,能同期进行双侧脑内核团手术,具有安全、并发症少等优点。目前已广泛应用于运动障碍性疾病的治疗。DBS刺激器大致由四部分组成,即植入电极、导线、皮下接收器、体刺激器。目前世界上大多使用的DBS植入电极为美国Medtronic公司生产的四接触点植入电极,电极直径为1.27mm,每个接触点长为1.5mm,间隔1.5mm,术中要求将电极的远端放置于靶点上。刺激通常在术后第二天开始,目的是排除电极对靶点的机械性毁损所导致的效果。大多数作者认为的刺激参数是:频率:130~160Hz;脉宽:90~120us;电压:2~4V。PD的症状改善往往在刺激后1~3秒后出现。STN是DBS的最理想刺激靶点,目前大约有95%的都选择STN作为刺激靶点。STN电刺激对震颤和僵直效果最好,对运动缓慢和异动症效果其次,对步态、姿势和平衡障碍效果较差,对吞咽、语言等症状无明显效果。

 三、“神经修复术”治疗PD  立体定向毁损术,DBS等神经外科手术治疗均属对症治疗。1947年~20世纪末,立体定向毁损术曾经是PD外科治疗的最主要方法,随着影像学和计算机技术的迅速发展,脑深部电刺激术(DBS)的引入,PD的外科治疗,正在由毁损术,向DBS过渡。但PD的根治将通过神经修复手段来实现。

1.神经组织的移植:PD的神经组织移植开始于20世纪70年代,被认为是治疗PD比较有效的方法。但是,受到供体的来源、伦理道德、免疫排斥和移植物的长期存活等问题影响,临床应用受到限制。从PD的发病机制来说,神经组织细胞移植,补偿缺少的多巴胺能神经元是治疗PD的根本措施,尤其基因转移技术和神经组织移植技术的发展,基因工程化细胞的完善以及神经干细胞分离、纯化的成功,将给神经组织移植治疗帕金森病赋予新的内容。神经组织的移植已有一百多年的历史,而1982年Backlund进行了自体肾上腺髓质脑内移植治疗2例帕金森病,术后6个月症状改善,它标志着神经组织移植进入了临床实验研究阶段,开创了脑移植治疗帕金森病临床研究的先例。近20年来,随着人们对脑功能和脑内疾病的认识,神经组织移植治疗帕金森病的实验研究和临床研究进行了较广泛的工作,对移植物的选择、移植组织的成活以及临床治疗效应等都进行了探索。综合移植组织的来源,移植的供体组织可包括肾上腺髓质、胚胎中脑组织、颈交感神经节、PCI2细胞、基因工程化的细胞和神经干细胞等。神经组织移植治疗帕金森病成功的关键,取决于移植多巴胺能神经元细胞存活的数量。

2.帕金森病基因治疗:随着分子克隆和基因重组技术的发展,帕金森病实验动物模型的建立,使导入目的基因治疗帕金森病成为可能。基因治疗PD的原理就是将外源TH的基因通过ex vivo和invivo途径,导入动物或病人脑内,导入的TH基因经转录、翻译合成TH,TH再使普遍存在的酪氨酸转变为多巴,然后形成DA,从而达到治疗目的。PD基因治疗的载体有病毒载体和非病毒载体。基因转染时,应选择合适的靶细胞。分子生物学技术突飞猛进地发展今天,再加上帕金森病病理改变的特殊性,从基因角度来纠正该病的病理、生化异常,帕金森病的基因治疗将极具潜力。神经修复技术目前仍处于基础研究和临床试验阶段,仍需进行广泛的基础研究和多中心,大样本,双盲,随机的临床试验。

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